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シルデナフィル(Sildenafil)とは?

シルデナフィルの働き

有効成分シルデナフィルはホスホジエステラーゼ5型(PDE5)の選択的阻害剤という医薬品のクラスに属するお薬です。

シルデナフィルは男性の勃起不全(ED)を治療するために使用されています。ED治療薬としての新薬の商品名はバイアグラ(Viagra)です。

同じPDE5阻害薬のED治療薬としてレビトラ(有効成分バルデナフィル)、シアリス(有効成分タダラフィル)、ステンドラ(有効成分アバナフィル)があります。

 

シルデナフィルは肺動脈性肺高血圧症を治療するためにも使用されます。肺動脈性肺高血圧治療薬としての商品名はレバチオ(Revatio)です。

 

化学名

1-[[3-(6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H­ pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazine citrate

 

分子式C22H30N6O4S・C6H8O7
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シルデナフィルの効果・作用機序

1)ED(勃起不全)としてのシルデナフィルの効果・作用機序

① ED(勃起不全)としてのシルデナフィルの効果

ED(勃起不全)とは、男性が性交を行うために十分な勃起を得ること、または維持することが困難な症状を指します。EDの原因はいくつかあり、最も一般的な原因は、陰茎に血液を運ぶ動脈が狭くなってしまうことが挙げられます。また、心理的な理由から引き起こされることもあります。

シルデナフィルは、体内のホスホジエステラーゼタイプ5(PDE5)と呼ばれる酵素を阻害することで勃起力をサポートする効果をもたらします。PDE5を阻害すると血管を拡張する作用をもたらし、男性が性的刺激を受けた後、陰茎への血流を改善します。この作用は、勃起を維持するためにも役立ちます。

 

② ED治療薬 シルデナフィルの作用機序

男性が性的刺激を受けると陰茎の海綿体である海綿状勃起組織の神経末端および内皮細胞から一酸化窒素(NO)が放出されます。次に、環状グアノシン一リン酸(cGMP)が放出され、海綿体の平滑筋を弛緩させます。この作用により拡張したスポンジ状の海綿体組織に血液が流入し、勃起を引き起こします。 cGMPはその後、勃起が萎える時に放出される酵素であるホスホジエステラスタイプ5(PDE5)によって加水分解されて不活性GMPに戻ります。

勃起を引き起こす成分であるcGMPのレベルは、環状ヌクレオチド環化酵素の活性化とPDE5による分解によって制御されます。シルデナフィルが阻害するのはPDE5です。

勃起不全に苦しむ男性の身体では、通常より少ない量の一酸化窒素(NO)しか生成されません。このことは、それらが生成する少量のcGMPが同じ速度で分解されてしまうため、蓄積して長時間の血管拡張効果を引き起こすために十分な時間がないことを意味します。

シルデナフィルは、PDE5を阻害することにより勃起をサポートします。PDE5酵素の阻害は、cGMPが速く加水分解されることを防ぎ、平滑筋がリラックスすることができるので、勃起が維持できるようにサポートします。シルデナフィルは、PDE5を選択的かつ強力に阻害するお薬です。

シルデナフィルには媚薬的効果はなく、性的刺激がない場合は効果がありません。

 

③ ED治療薬:バイアグラ

ED治療薬としてのシルデナフィルはバイアグラという商品名でファイザー製薬より販売されています。

日本では25mgと50mgのシルデナフィルの錠剤タイプの規格が販売されており、海外では100mgも販売されています。

錠剤タイプのほか、2016年10月からバイアグラのODフィルムの発売が開始されました。

バイアグラの最大服用量は24時間に1錠となります。

過量服用すると副作用があらわれやすくなりますので、自らの体質に合った用量を服用する必要があります。

それぞれの症状と体質に合った用量を知るためにも、バイアグラを服用する前に医師に相談する必要があります。

 

2)肺動脈性肺高血圧症(PAH)としてのシルデナフィルの効果 作用機序

① PAH治療薬 シルデナフィルの効果 作用機序

PDE5は、肺や男性の陰茎など身体のいくつかの部分で生成される酵素で、環状グアノシン一リン酸(GMP)と呼ばれる別の物質を阻害します。GMPの作用は血管の動脈を弛緩させ拡張させます。シルデナフィルはPDE5の活性を低下させるため、肺内の血管により多くのGMPが利用可能になります。この作用は、肺動脈の血管を弛緩させ拡張することにつながります。肺の血管の弛緩と拡張は、心臓への肺血圧を低下させ、その機能を改善します。この作用により、肺の血圧が低下し、より活動的になります。

 

②肺動脈性肺高血圧症治療薬:レバチオ

肺動脈性肺高血圧症(PAH)としてのシルデナフィルはレバチオ(Revatio)という商品名でファイザー製薬より製造販売されています。

レバチオ(Revatio)の錠剤タイプは、2008年4月に日本の厚生労働省より承認を受け販売が開始されました。青色のダイヤモンド型の錠剤であるバイアグラ(Viagra)と区別するために、丸い白い20 mgの錠剤として製造販売されています。

その他に、レバチオにはODフィルムタイプ20mgと、レバチオ懸濁用ドライシロップ900mgがあります。日本では2018年1月から販売が開始されています

成人のPAH患者は1日20mgを3回服用します。

2017年9月、レバチオはPDE5を小児のための肺動脈性肺高血圧症治療薬として日本で初めて承認されました。小児の服用方法は医師の指示に従う必要があります。

アメリカでは成人の肺動脈性肺高血圧症を治療するためにレバチオ(シルデナフィル)が注射剤として使用されています。日本では未承認です。

レバチオ(Revatio)注射液は、シルデナフィル10 mg(12.5 mL)を含む使い捨てバイアル(ガラス瓶)として提供されます。

静脈内療法(IV)は、静脈に液体を直接注入する療法です。静脈内投与経路は、注射と高圧注射器、そして点滴としても使用できます。

静脈内経路は、循環する血液中に直接注入されるため、薬物や体液の補充を体全体に提供する最も速い方法になります。

シルデナフィルの注射療法は、一時的に経口薬を服用できないPAH患者の治療を継続するために使用されます。

推奨用量は、10 mg/12.5mLを1日3回静脈内注射(ボーラス投与)します。シルデナフィルの注射の用量は、体重によって調整する必要はありません。

シルデナフィル注射の10 mg/12.5mL用量は、シルデナフィルとその20 mg経口用量と同等の薬理効果をもたらすと予測されています。

バイアグラのジェネリックとシルデナフィル

シルデナフィルの新薬であるバイアグラの特許は2014年5月に満了しています。そのため、バイアグラのジェネリック医薬品の「シルデナフィル錠」は国内の医療機関でも処方してもらうことが可能です。

シルデナフィル錠はキッセイ薬品工業株式会社、東和薬品株式会社、武田テバ ファーマ、あすか製薬株式会社などが製造販売しています。

インドでは独自の特許法のもとジェネリック医薬品を製造しているため、世界的にバイアグラの特許が満了する前からバイアグラ ジェネリックを製造販売していました。バイアグラの価格に手の届かない世界中の男性たちが、2014年までにインドからのバイアグラ ジェネリックを輸入して服用されてきました。最も有名なバイアグラ ジェネリックはカマグラゴールドをはじめとするカマグラ シリーズになります。ゼリー状タイプのカマグラゼリー、お口の中で噛んで服用するチュアブルタイプのカマグラ チュアブルなどがあります。

シルデナフィルの薬物動態

研究により報告されたシルデナフィルを経口摂取した際のバイオアベイラビリティ(生物学的利用能)は41%(25〜63%)でした。

食物と一緒に服用すると吸収率を低下させ、平均して最高血中濃度到達時間(tmax)を約1時間遅らせ、最高血中濃度(Cmax)を29%減少させました。血漿濃度-時間曲線下の平均面積(AUC)で評価される全身暴露は、11%減少しました。

シルデナフィルは研究において、忍容性が良好であり、副作用の大部分は軽度で一時的なものであったと報告されています。

 

参照:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1874258/

シルデナフィルの吸収

シルデナフィルは服用後急速に吸収されます。空腹時の経口投与から30〜120分、平均して60分以内に、最大血漿濃度に到達します。

シルデナフィルを高脂肪の食事で摂取すると、吸収速度が低下し、最高血中濃度到達時間 (Tmax)の平均遅延は60分、Cmax (最高血中濃度)の低下は平均して29%になります。

シルデナフィルの平均定常状態分布容積(Vss)は105 Lであり、身体組織への分布を示しています。

シルデナフィルとその主要な循環N-デスメチル代謝物は、約96%が血漿タンパク質に結合します。

健康な被験者が服用して90分後の精液中のシルデナフィルの測定に基づくと、投与された用量の0.001%未満が患者の精液中に現れることが報告されています。

シルデナフィルの代謝と排泄

シルデナフィルは、主に主要経路としてCYP3A4酵素、および副経路としてCYP2C9酵素などの肝臓ミクロソームのアイソザイム酵素によって代謝されます。

主要な循環代謝産物は、シルデナフィルのN-デスメチル化から生じ、それがさらに代謝されます。

この代謝産物の血漿濃度はシルデナフィルで見られる濃度の約40%であるため、代謝産物はシルデナフィルの薬理効果の約20%を占めています。

経口または静脈内投与後、シルデナフィルは約80%が糞便中に代謝物として排泄され、尿からは約13%が排出されます。

シルデナフィルのPDE5と他のPDE酵素への阻害効果の比較

試験管内での研究では、シルデナフィルがPDE5に選択的であることが示されています。その効果は、他のホスホジエステラーゼ(PDE)酵素よりもPDE5酵素をより強力に阻害します。

PDE6で約10倍、PDE1で約80倍、PDE2、PDE3、PDE4、PDE7、PDE8、PDE9、PDE10、PDE11で約700倍強力にPDE5を阻害します。

PDE3は心臓の収縮性のコントロールに関与しているため、PDE3より約4,000倍の選択性を有することが重要になります。

シルデナフィルは、網膜の光変換経路に関与している網膜に見られる酵素のPDE6と比較すると、PDE5に対して約10倍しか強力でありません。この低い選択性は、高用量を服用した際、また血漿レベルが上昇しすぎた時に見られる色覚に関連する副作用の原因であると考えられています。

人体の海綿体平滑筋に加えて、PDE5は、血小板、血管、および内臓の平滑筋、および骨格筋を含む他の組織でも低濃度で見られます。

シルデナフィルによるこれらの組織でのPDE5の阻害は、試験管内実験において一酸化窒素の血小板抗凝集活性の強化、血小板血栓形成の阻害、末梢動静脈拡張の阻害が観察されたことの原因となっていると考えられます。

シルデナフィルがもたらす多様な効果の可能性

1)シルデナフィルの時差ぼけへの効果の可能性

新しい研究によると、シルデナフィルが時差ぼけの症状をサポートする可能性が示唆されました。

時差ぼけは、目の網膜の光に反応する光受容細胞と、神経系と内分泌系をつなぐ脳底部の腺である視床下部、そして体内の概日時計との間の伝達に影響を及ぼします。

太陽の明暗サイクルの合図に応じて、体内時計は動物がいつ眠り、食べ、活動するかをコントロールします。タイムゾーンを移動するには、新しい明暗サイクルに適応する必要があり、数日かかることがあります。

バイアグラの有効成分であるシルデナフィルは、光に反応して体内時計を進める作用をもたらす伝達分子である環状グアノシン一リン酸(cGMP)の分解を抑制することが知られています。そのため、研究者は、cGMPのレベルが高いと概日システムの感度が高まり、その過程で、移動により変化する太陽の明暗のスケジュールへの適応を加速するのではと推測しました。

2007年5月のthe National Academy of Sciences USA論文集の最新号で発表された研究報告では、注射溶液中に100万分の3.5の濃度でシルデナフィルを投与されたハムスターは、ニューヨークとパリを移動した乗客が経験する時間変化と同等の6時間の明暗サイクルに適応するために8日間を要しました。

体内時計の測定の基準は、ケージ内の回し車で毎日ジョギングを開始した時間で測定されました。

ハムスターに食塩水を注入して測定した結果、時差ボケを回復するために12日かかりました。

より多くシルデナフィルの量を与えたところ、新しい時間に適応するまでに半日から6日の間で短縮されましたが、副作用として陰茎の勃起も引き起こされました。

研究者は、シルデナフィルを与えられたハムスターの視床下部で、生理食塩水を与えられたハムスターのcGMPよりも2倍のレベルのcGMPを発見しました。

シルデナフィルの時差ボケへの効果は、東回りのフライトによって引き起こされる時差ボケにのみ効果があり、西回り便をシミュレートする時間変化に対処するためには、シルデナフィルが役に立たないようです。

cGMPレベルの変化は体内時計の速度を低下させることができないからです。

言い換えれば、バイアグラは、通常の時間よりも光の明暗スケジュールが遅れて開始するように露光時間を調整する場合、ハムスターの時差ぼけを改善しなかったということです。

また、この実験はあくまでも実験室内で光を調整して行われた実験での結果であり、本物の効果を実証するためには、実際の長距離の空の旅で薬理学的治療をテストする必要があります。

 

2)シルデナフィルが重度の高山病を治療する可能性

2005年に報告されたフランスの研究者による研究結果によると、シルデナフィルが、高地に滞在することから生じる肺の疾患である高山病を防ぐために役立つ可能性があります。

高山病は、特に既存の心臓と肺の症状を抱えている人々が高知に滞在することで、病気を引き起こすことがある症状です。

高度が高いと空気が薄くなるので酸素が不足すると、血管が収縮することがあります。この作用が肺内で起こると、血管の収縮が心臓に負担を与え、生命にかかわる心不全に繋がる可能性があります。高度が高くなると、肺の血管から液体が漏れて肺にたまり、酸素交換が妨げられることがあります。

シルデナフィルは血管を弛緩させ、より多くの血液が血管を自由に流れるようにすることで作用します。研究者はこの薬を使用して、肺の血管に対する高山病の影響を防ぐことができるかの実験を行いました。シルデナフィルの使用が、より高い高度に上昇している間、肺において酸素を取得し続けるのを助けるかどうかを見ました。

この実験では、シルデナフィルは男性の肺を保護する点でプラセボよりも優れていることが判明しました。この結果は、the American Journal of Respiratory and Critical Care Medicineの2005年2月号に掲載されています。

 

3)シルデナフィルがレイノーの現象を効果的に治療する可能性

Circulationという医学雑誌の2005年11月号に発表された研究では、シルデナフィルは、血管拡張療法に抵抗性のある患者のレイノー現象(Raynaud syndrome)の症状を緩和したことが報告されました。

しかし、レイノー病の血管拡張治療は非効率的であることが多く、副作用のために容認されない可能性が高いだろうと専門家は推測しています。

研究報告では、レイノー現象の患者におけるシルデナフィルの投与において、治療の成功が時々示されましたが、微小血管障害に対する薬物の効果を確かめる最初の対照研究ですので、今後、実験を続ける必要があります。

参照:https://ahajournals.org/doi/full/10.1161/circulationaha.104.523324

 

4)シルデナフィルがアスリートの運動能力を高める可能性

運動能力が向上するために、シルデナフィルを服用するプロのアスリートがいると報告されています。血管が拡張することで運動能力が向上すると考えられています。

シルデナフィルの副作用

シルデナフィルの一般的な副作用には、頭痛、ほてり、消化不良、鼻づまり、かすみ目、青みがかった色彩の変化などの視力障害があります。

稀に視野のぼやけや、視力の一時喪失が引き起こされることもあります。

重篤な副作用には、勃起の延長、重度の低血圧、心筋梗塞(心臓発作)、心室性不整脈、脳卒中、眼圧上昇、突然の難聴などがあります。

重篤な副作用があらわれた場合は直ちに病院に助けを求めてください。

シルデナフィル 併用禁忌薬

  • 一酸化亜硝酸塩
  • 硝酸塩
  • ニトログリセリン
  • 硝酸イソソルビド
  • 二硝酸イソソルビド
  • ニトロプルシドナトリウム
  • 亜硝酸アミル
  • リオシグアトなどの可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤の併用
  • シルデナフィルに対するアレルギーのある方

シルデナフィルは、心血管のリスク因子のために性活動が望ましくない場合は使用すべきではありません。

 

HIV感染の治療のためにプロテアーゼ阻害剤を服用している人は、注意する必要があります。プロテアーゼ阻害剤はシルデナフィルの代謝を阻害し、シルデナフィルの血漿レベルを増加させ、副作用の発生率と重症度を増加させます。プロテアーゼ阻害剤を使用している人は、シルデナフィルの使用を48時間ごとに1回、25mgの投与に制限することが推奨されています。

その他にシルデナフィルの代謝を妨げる他の薬剤には、エリスロマイシンとシメチジンがあります。どちらも血漿中半減期が延長する可能性があります。

シルデナフィルと高血圧症または良性前立腺肥大症などの泌尿器疾患に処方されるα遮断薬を併用すると、血圧が低下する可能性があります。少なくとも4時間置いて服用すると、この副作用は生じません。

シルデナフィルの女性への効果

長年にわたり、シルデナフィルなどのホスホジエステラーゼ5型阻害剤は男性の勃起不全の治療に使用されてきました。男性と女性の性的反応の類似性により、いくつかの研究では、女性の性的興奮障害シルデナフィルの効果を研究しています。

それらの研究結果はそれぞれ異なり、効果もあらわれることがありますが、副作用があらわれることがあることがわかりました。

さらに、女性の性的興奮障害は、根本的な原因の診断が困難で複数の原因が重なり引き起こされている可能が示唆されています。

適切な治療には、専門家のカウンセリングをとおして具体的に性的​​、心理的な理由を調べ、病歴なども調べることが必要です。

臨床医は、性的困難を経験している女性の患者へのホーリスティックなアプローチを追求する必要があり、非ホルモン治療であるシルデナフィルなどのPDE5阻害剤は最後の選択肢として使用するべきだと報告しています。

参照:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4232035/

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